Intelligenza artificiale e sviluppo di farmaci tra innovazione e regolamentazione
Il Reflection Paper di EMA, pubblicato il 30 settembre scorso, costituisce un primo passo verso la regolamentazione all’uso dell’AI nel campo farmaceutico
L’intelligenza artificiale ha fatto il suo ingresso nel campo dello sviluppo dei medicinali come strumento potenzialmente in grado di migliorarne ogni sua fase, in termini di efficienza, precisione e velocità. La sfida del legislatore europeo e nazionale è quella di bilanciare l’esigenza di disporre di sistemi di AI affidabili e sicuri, con la flessibilità di cui tali tecnologie devono beneficiare per mantenersi all’avanguardia. Il 9 settembre 2024, l’Agenzia Europea dei Medicinali ha adottato un Reflection Paper in cui presenta le proprie considerazioni sull’integrazione dei sistemi di AI all’interno del ciclo di vita del farmaco e con cui pone le basi per future pubblicazioni sul tema dell’AI.
L’integrazione dei sistemi di AI nel ciclo di vita dei farmaci e la necessità di un bilanciamento tra flessibilità e sicurezza
I sistemi di intelligenza artificiale (“artificial intelligence” – “AI”) sono tecnologie in grado di simulare l’intelligenza umana analizzando dati con un certo grado di autonomia per raggiungere obiettivi specifici. I sistemi di AI sono generalmente sviluppati sulla base di sistemi di apprendimento automatico (c.d. machine learning – “ML”), ossia sistemi in grado di sviluppare e affinare modelli e algoritmi “allenandosi” sulla base delle informazioni che vengono messe loro a disposizione, senza preventiva programmazione dei risultati.
AI e ML sono strumenti fondamentali per il progresso tecnologico in una società sempre più data-driven, in cui l’innovazione si genera sulla base dell’elaborazione di dati e informazioni raccolti e catalogati in ogni settore, incluso quello farmaceutico.
I sistemi di AI possono avere varie applicazioni all’interno del ciclo di vita del farmaco e sono potenzialmente in grado di accelerarne il processo di sviluppo e renderne più sicura ed efficiente ogni sua fase, incluse le seguenti:
• Ricerca farmaceutica: individuazione delle molecole più promettenti grazie all’analisi dei dati disponibili sule molecole note, così da indirizzare la ricerca verso quelle che hanno maggiori chances di raggiungere il mercato come nuovo farmaco.
• Sperimentazione non clinica (i.e. studi in vitro e in vivo): indicazione sui dosaggi più efficaci sulla base dei dati storici disponibili nonché sviluppo di tecniche che consentano di ridurre e (possibilmente) sostituire l’uso di animali negli studi in vivo.
• Sperimentazione clinica: individuazione di pazienti più adatti per specifico trial clinico in base alle loro caratteristiche e alla possibilità di beneficiare del trattamento.
• Produzione del farmaco: supporto nel monitoraggio della catena di produzione del farmaco, anche tramite la creazione di “digital twins” che, simulando il corrispondente “fisico”, permettano di identificare eventuali fasi di criticità.
Sotto un diverso profilo, i sistemi di AI sono esposti al rischio di amplificare errori e preconcetti (“bias”) preesistenti nei dati messi loro a disposizione, portando in alcuni casi a risultati poco affidabili. Inoltre, la complessità della struttura di questi sistemi e gli eventuali vincoli posti da diritti proprietari sulla stessa possono rendere il funzionamento e l’output prodotto dall’AI poco intellegibile e trasparente.
Pertanto l’attenzione del legislatore internazionale si è concentrata sull’elaborazione di una regolamentazione in grado di bilanciare le due opposte esigenze di:
• Flessibilità: a garanzia del continuo aggiornamento delle tecnologie di AI/ML;
• Affidabilità: dei risultati prodotti dall’AI, a tutela dei pazienti e dei principi etici riconosciuti.
Il Reflection Paper di EMA
L’agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - “EMA”) ha accolto la sfida della regolamentazione dell’AI nel settore farmaceutico e ha adottato il Reflection Paper on the use of Artificial Intelligence (AI) in the medicinal product lifecycle il 9 settembre 2024.
Sulla scia del Discussion Paper presentato dalla Food and Drug Administration americana sullo stesso argomento a maggio 2023, il Reflection Paper contiene le considerazioni di EMA sul ricorso all’AI per “sostenere lo sviluppo, la produzione e l’uso sicuro ed efficace dei [...] farmaci” (“support the safe and effective development, manufacturing and use of medicines” – p. 3, Reflection Paper EMA).
In particolare, il Reflection Paper rappresenta il punto di arrivo di un percorso iniziato con la pubblicazione della bozza di Reflection Paper il 13 luglio 2023 e passato attraverso consultazioni con vari stakeholder, quali autorità regolatorie, enti privati e soggetti singoli, e l’evoluzione del panormama legislativo sul tema dell’AI, in particolare con l’adozione dell’AI Act, che hanno contribuito alla revisione del contenuto e della struttura del Reflection Paper, fino alla versione attuale.
Il Reflection Paper identifica le aree di impiego dell’AI nel ciclo di vita del farmaco su cui la stessa EMA o le autorità regolatorie nazionali hanno potere di intervento, evidenziandone criticità e possibili correttivi:
• Ricerca farmaceutica: il rischio derivante dal ricorso all’AI ricade normalmente sullo sponsor ed è raccomandata una particolare cautela nei casi in cui i risultati prodotti dall’AI contribuiscono in modo sostanziale alla formazione del dossier autorizzativo del farmaco sottoposto all’esame delle autorità regolatorie.
• Studi pre-clinici: i sistemi di AI/ML dovrebbero adeguarsi alle Good Laboratory Practice (“GLP”) e alle SOPs applicabili, ossia all’insieme di principi, regole e linee guida volte ad assicurare che gli studi pre-clinici siano organizzati e condotti secondo criteri che ne promuovano la sicurezza e qualità.
• Clinical trials: i sistemi di AI/ML sviluppati per l’impiego nell’ambito dei clinical trials potranno essere ritenuti parte del protocollo di sperimentazione e, quindi, messi a disposizione della competente autorità regolatoria in tutti i loro aspetti (architettura del sistema, procedura per elaborazione dei modelli e validazione dei risultati, etc.). L’interazione diretta con l’autorità regolatoria è raccomandata in ogni caso in cui i dati generati con l’AI/ML possano avere un impatto sull’iter autorizzativo di un farmaco sperimentale.
• Medicina di precisione: l’impiego di sistemi di AI/ML nella predisposizione di trattamenti individualizzati (es., selezione dei pazienti, dosaggio, progettazione de novo di varianti di prodotto) è considerato ad alto rischio e richiede la consultazione con le autorità regolatorie per limitare rischi per i pazienti.
• Informazioni sul prodotto: l’AI consente di automatizzare la redazione della documentazione che deve accompagnare il farmaco (ad esempio, riassunto delle caratteristiche del prodotto, foglietto illustrativo). È raccomandata una verifica successiva della correttezza dei contenuti.
• Produzione: l’impiego dell’AI è destinato a crescere in questa fase. L’indicazione è di osservare dei principi di gestione secondo criteri di qualità.
• Post-autorizzazione: i sistemi di incremental learning su cui l’AI si basa hanno il potenziale per supportare le attività di farmacovigilanza, come la gestione delle segnalazioni di eventi avversi. È raccomandato il confronto con le autorità regolatorie affinché i sistemi siano convalidati e inclusi nel sistema di farmacovigilanza.
In questo contesto, EMA pone i principi che dovrebbero guidare l’impiego dell’AI nel ciclo di vita del farmaco:
• Responsabilità del titolare AIC: il titolare di AIC ha l’onere di verificare che i sistemi di AI siano “adatti allo scopo e in linea con gli standard etici, tecnici, scientifici e normativi descritti nella legislazione europea, negli standard GxP e nelle attuali linee guida scientifiche dell’EMA” (“fit for purpose and are in line with ethical, technical, scientific, and regulatory standards as described in EU legislation, GxP standards and current EMA scientific guidelines” – p. 4, Reflection Paper EMA) e deve:
- Adottare un approccio risk-based, in cui rischi dell’AI siano valutati in base alla specifica tecnologia, alla fase del ciclo di vita del medicinale e al grado di influenza esercitata dalla componente umana che opera il sistema;
- Mantenere un dialogo costante con le autorità regolatorie.
• Focus sulla tecnologia: è necessario limitare i rischi dati dalla permeabilità dei sistemi di AI agli errori presenti nei dati messi a loro disposizione con:
- Trasparenza nella selezione delle fonti dei dati e nelle operazioni di elaborazione dei dati;
- Creazione di una base di dati quanto più oggettiva e “ripulita” da bias ed errori.
• Principi etici: i sistemi di AI devono rispettare i principi etici definiti nelle Ethic Guidelines for Trustworthy AI ed elencati nell’Assessment List for Trustworthy Artificial Intelligence for self-assessment (“ALTAI”) presentato dal High-Level Expert Group on AI della Commissione Europea. In base a tali principi, i sistemi di AI possono ritenersi affidabili quando si fondano sui tre pilastri fondamentali di:
(i) legalità, ossia ottemperanza a leggi e normative applicabili;
(ii) eticità, ossia adesione a principi e valori etici riconosciuti; e
(iii) robustezza, sia tecnica che sociale, dei risultati ottenuti. Nelle Ethic Guidelines, un ruolo fondamentale è attribuito alla componente umana, cui spetta la funzione di supervisore dei sistemi di AI e garante del rispetto dei principi cardine di legalità, eticità e robustezza.
• Human-centered approach: si deve promuovere un uso dell’AI che metta la tutela della persona al primo posto e assicuri lo sviluppo di sistemi di AI affidabili ed equi.
Prossimi sviluppi e conclusioni
L’AI è uno strumento il cui impiego nel ciclo di vita dei farmaci è potenzialmente in grado di migliorarne ogni fase in termini di efficienza e accuratezza e apre a possibilità di sviluppo di trattamenti più efficaci e personalizzati. Tuttavia, il successo dell’AI in questo settore dipende dalla disponibilità di dati affidabili, dalla risoluzione di problemi etici e dal riconoscimento dei limiti degli approcci basati sull’AI.
Il Reflection Paper di EMA costituisce un primo passo verso la regolamentazione dell’AI nel campo farmaceutico ed è stato supportato con favore da EFPIA in un suo statement sul tema dell’AI. Un ulteriore importante passo in questo senso verrà fatto con l’implementazione dell’AI Act in questo specifico settore.
Dopo un periodo di consultazione con gli stakeholders durato fino al 31 Dicembre 2023 e la seguente fase di revisione, EMA ha approvato la versione finale del proprio Reflection Paper il 9 settembre 2024, pubblicandone il testo lo scorso 30 settembre 2024. Come già annunciato dalla stessa EMA, il Reflection Paper servirà da base per ulteriori linee guida sull’uso di AI all’interno del ciclo di vita del farmaco. A titolo di esempio, EMA ha annunciato la futura pubblicazione di linee guida scientifiche relative all’uso dell’AI nel campo farmaceutico in cui i temi e i principi esposti nel Reflection Paper saranno opportunamente approfonditi.
Resta dunque da vedere come l’attuale quadro regolatorio evolverà e, in particolare, quali policy verranno attuate per promuovere un uso di sistemi di AI affidabili e flessibili nel campo farmaceutico.
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*A cura dell’Avv. Chiara Perotti, Herbert Smith Freehills
